豪斯医生的第五季继续以Wilson女友去世八周后的故事为起点。显然,受到这个打击的Wilson已经丧失了生活的兴趣,无论医院工作有多忙,或者House怎样刺激他,他都无法振作起来。当House遇到麻烦,或者需要分享各种好坏主意时,他应该找谁倾诉呢?幸好,在第二集中,这个问题得到了答案——一个尖酸刻薄的私家侦探出现了,他成为了House的知己。
这位私家侦探由Michael Weston扮演,据说他的狡猾程度几乎不亚于House本人。在过去的四季中,House指导着一支由年轻专家组成的精英团队来解决疑难杂症。他的好友、肿瘤学专家James Wilson对他忠诚不移。与此同时,医院主任Lisa Cuddy也对House有情愫暗生。虽然House经常因为责任和自我的行为与她发生冲突,但她不得不承认,House的聪明才智可以弥补他带来的麻烦。
在第四季中,固执己见的House从40个申请人中选择了三个人, 组成了自己的诊疗小组。他选择了整形医生Chris Taub,神秘的参赛者“十三号”Rema Hadley和神经专家Eric Foreman。热情洋溢、思想激进的Lawrence Kutner也加入了他们——实际上,他是Cuddy安排在House身边的眼线。
第四季的成员Allison Cameron和Robert Chase将不再回应House的召唤。卡梅隆升职去了紧急医疗中心,而蔡斯则去了普林斯顿平原市教学医院。第四季的结尾,一辆大巴发生严重车祸。在回忆中,House和他的团队逐渐拼凑起事故的记忆,最终发现Amber和Wilson一起在车上并且受重伤。然而,他们无法阻止Amber病情的明显恶化。当得知House与Amber的死亡有直接关系时,Wilson的友谊桥梁轰然坍塌。
第五季开始时,House决心查明自己是否应该对Amber的死负责。与此同时,在Kutner努力调解他们之间矛盾的帮助下,Wilson将决定House是否毁掉了他的生活。