豪斯医生的第五季继续以Wilson女友去世八周后的故事为起点。显然，受到这个打击的Wilson已经丧失了生活的兴趣，无论医院工作有多忙，或者House怎样刺激他，他都无法振作起来。当House遇到麻烦，或者需要分享各种好坏主意时，他应该找谁倾诉呢？幸好，在第二集中，这个问题得到了答案——一个尖酸刻薄的私家侦探出现了，他成为了House的知己。

这位私家侦探由Michael Weston扮演，据说他的狡猾程度几乎不亚于House本人。在过去的四季中，House指导着一支由年轻专家组成的精英团队来解决疑难杂症。他的好友、肿瘤学专家James Wilson对他忠诚不移。与此同时，医院主任Lisa Cuddy也对House有情愫暗生。虽然House经常因为责任和自我的行为与她发生冲突，但她不得不承认，House的聪明才智可以弥补他带来的麻烦。

在第四季中，固执己见的House从40个申请人中选择了三个人， 组成了自己的诊疗小组。他选择了整形医生Chris Taub，神秘的参赛者“十三号”Rema Hadley和神经专家Eric Foreman。热情洋溢、思想激进的Lawrence Kutner也加入了他们——实际上，他是Cuddy安排在House身边的眼线。

第四季的成员Allison Cameron和Robert Chase将不再回应House的召唤。卡梅隆升职去了紧急医疗中心，而蔡斯则去了普林斯顿平原市教学医院。第四季的结尾，一辆大巴发生严重车祸。在回忆中，House和他的团队逐渐拼凑起事故的记忆，最终发现Amber和Wilson一起在车上并且受重伤。然而，他们无法阻止Amber病情的明显恶化。当得知House与Amber的死亡有直接关系时，Wilson的友谊桥梁轰然坍塌。

第五季开始时，House决心查明自己是否应该对Amber的死负责。与此同时，在Kutner努力调解他们之间矛盾的帮助下，Wilson将决定House是否毁掉了他的生活。